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治療漸凍症與結腸炎 中研院跨界發現關鍵酵素

圖片來源:Pixabay / 作者:qimono

細胞若抗氧化力衰退可能產生漸凍症、結腸炎等病症,中研院跨界合作發現,生物體內 2 抗氧化酵素可平衡細胞多餘氧化活動、協助藥物測試並透過相關機制的抑制劑治療疾病。

細胞代謝時會產生活性氧類(Reactive oxygen species, ROS),但隨著年紀增長和環境的影響,累積過多活性氧類卻會增加細胞內氧化壓力造成細胞衰老。

中央研究院基因體研究中心院士李文華與中國醫藥大學、台大醫院合作研究發現,生物體內的抗氧化穀胱甘肽 7 (GPx7)和抗氧化穀胱甘肽 8 (GPx8)酵素能平衡多餘的活性氧類,達成體內免疫防禦系統與抗氧化兩大系統的平衡,且 GPx7 和 GPx8 也可以做為活性氧類感測器,調控氧化壓力來避免運動神經元和發炎性腸道疾病的產生。

研究團隊利用小鼠實驗發現,剔除 GPx7 基因的小鼠會出現運動神經元退化的症狀,缺乏 GPx7 會導致脊髓中的運動神經元萎縮凋亡,出現下肢癱瘓等類似漸凍症的病徵,且在相關研究中也發現,漸凍症病人的 GPx7 表現量的確明顯低於一般人。

研究發現,GPx7 可做為氧化壓力的感測蛋白,當細胞感受到過多的活性氧類時,就會啟動 O-GlcNAcylation 醣化調節機制,但由於病鼠缺乏 GPx7 、無法抑制 OGA 對醣化的逆向反應,於是研究團隊持續餵食剔除 GPx7 的小鼠 OGA 抑制劑 Thiamet-G(TMG) 3 個月,結果發現小鼠體內的醣化正向反應上升,運動神經元數量非但沒有減退,連接至肌肉的突觸結構也不再退化,運動能力明顯變好。

此外,研究團隊也透過小鼠實驗發現,剔除 GPx8 基因的小鼠腸道菌叢的豐富性及多樣性會因此降低。中國醫學大學助理研究教授徐婕琳表示,人體腸道內有很多細菌,若免疫系統視細菌為病原體入侵,免疫系統中的巨噬細胞便會產生活性氧類,也會同時活化蛋白質 caspase-4 及發炎體,發炎體除了識別各類病原體以及危險信號外,也會產生細胞激素產生發炎反應。

研究發現,缺少 GPx8 就無法抑制 caspase-4 活化,使得發炎反應停不下來,若腸道持續慢性發炎就會導致結腸炎、克隆氏症及大腸癌等疾病,而在相關研究中也指出,許多潰瘍性結腸炎病患的檢體組織中,GPx8 基因表現確實偏低,顯示此基因的缺乏與結腸炎存在著密切關係。

於是,研究團隊針對 2 種藥物進行測試,一是利用小分子藥物來去除過多的過氧化物,另一種則是運用抑制劑來抑制 caspase-4 的活化,結果發現 2 種藥物都可以抑制過度發炎反應,這些抑制劑未來都可成為治療自體免疫及腸道發炎疾病的潛在藥物。

中研院表示,此次研究團隊包括中研院基因體中心助研究員胡春美、中研院生醫所研究員施修明、台大醫院神經部主治醫師蔡力凱、台北醫學大學副教授陳凱筠以及徐婕琳、周仁偉、藍忠亮及主治醫師吳柏樟,相關論文已分別刊登於國際期刊「細胞報導」(Cell Reports)及「EMBO 分子醫學」(EMBO Molecular Medicine)。

(新聞資料來源 : 中央社)

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